Первичные иммунодефициты

Аннотация. На сегодняшний день науке известно более 450 видов Первичного иммунодефицита.(ПИД) В 2011 году было известно лишь 100 видов. Согласно подсчетам медицинских экспертов, в России сегодня ПИД страдают как минимум 15 000 человек. Более 10000 человек с ПИД живут и умирают, не зная диагноза, без надежды на лечение.  Согласно данным Национального Регистра пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями к декабрю 2021 года диагностированы 4129 человек. 

Каждые 2 дня в России рождается ребенок с ПИД. 90% детей с тяжелыми видами ПИД умирают в раннем возрасте недиагностированными.

Ключевые слова: иммунодефициты, дети, иммунитет.

Первичные иммунодефициты (ПИД) — редкая врождённая патология, связанная с несостоятельностью одного или нескольких звеньев иммунной системы, приводящая к выпадению/снижению или извращению функции того или иного/иных звеньев иммунной системы. Следствием этого является повышенная восприимчивость пациента к инфекциям (бактериальным, вирусным, грибковым, протозойным), а также появление симптомов, обусловленных неправильной работой иммунной системы (аутоиммунной патологии, онкологических заболеваний и др.). Современные достижения иммунологии все явственнее указывают на то, что в патогенезе многих заболеваний существенная роль отводится иммунной системе. Успехи в развитии иммуногенетики, клеточной биологии, белковой и генной инженерии позволили по-новому взглянуть на некоторые механизмы функционирования иммунной системы и определить спектр и локализацию нарушений, приводящих к развитию различных видов иммунопатологии, в частности первичных иммунодефицитных состояний. Пересмотру подверглись не только классификация ПИД, изменились данные по частоте встречаемости отдельных нозологий, значительно расширилось представление о клинических проявлениях данных заболеваний. Широко известные «12 признаков ПИД», сформулированные иммунологами и в основном имеющие отношение к инфекционным проявлениям, не потеряли своей актуальности, однако на первый план в современной клинической иммунологии выходит изучение механизмов модулирования иммунного ответа с целью поддержания внутреннего гомеостаза организма. В основе развития ПИД с нарушением синтеза антител лежит генетический дефект, приводящий к нарушению дифференцировки В-лимфоцитов. В случаях наследственных агаммаглобулинемий имеет место нарушение на ранних этапах развития, следствием чего является низкое количество/отсутствие В-лимфоцитов в периферической крови и лимфоидных органах и снижение всех классов иммуноглобулинов. В случае общей вариабельной иммунной недостаточности нарушения могут возникать на любом этапе развития В-лимфоцита, поэтому и количество В-лимфоцитов, и уровни иммуноглобулинов, и способность к антителообразованию у разныхпациентов имеет достаточно широкую вариабельность. Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН). ТКИН включает генетически гетерогенные самые тяжелые формы иммунодефицитов. У больных развиваются тяжелые инфекции, вызванные бактериями, грибами, вирусами, условно-патогенными (оппортунистическими, не вызывающими у здоровых людей заболеваний) микроорганизмами, микобактериями, входящими в состав вакцины БЦЖ. Детей с ТКИН можно вылечить только с помощью пересадки костного мозга. Синдром гипериммуноглбулинемии М протекают менее тяжело, его можно лечить с помощью профилактического назначения антибиотиков, противогрибковых препаратов, сульфометоксазола-триметоприма и введений внутривенного иммуноглобулина. Иммунодефициты ассоциированные с синдромальными проявлениями. В эту группу следующие заболевания: синдром Вискотта-Олдрича, синдром Ниймеген, Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар), синдром Ди-Джорджи, синдром Кабуки, синдром Гипериммуноглобулинемии Е. Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток и общая вариабельная иммунная недостаточность. При этих иммунодефицитах функции Т-клеток страдают мало, а вот В-клетки неспособны продуцировать антитела. Основным методом лечения является заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином при ОВИН необходимо применение сульфометоксазола-триметоприма (профилактическая схема). При необходимости назначаются антибиотики. К четвертой группе относятся заболевания иммунной дисрегуляции. Это в результате нарушается такие состояния, при которых нарушен баланс работы иммунной системы и результате с одной стороны нарушается защита от патогенов, а с другой происходит чрезмерная активация ИКК и повреждение органов и тканей собственного организма. В эту группу входят Х-сцепленные лимфопролиферативные синдромы, аутоиммуныйлимфопролиферативный синдром, наследственный гемофагоциторныйлтмфогистиоцитоз, синдром Х-сцепленная иммунной дисрегуляций, полиэндокринопатии, энтеропатии (IPEX). Врожденные нейтропении и хроническая гранулематозная болезнь. Заболевания пациентов, у которых уменьшено количество или нарушена функция нейтрофилов и макрофагов, клеток, обеспечивающих первую линию защиты. В результате развиваются тяжелые инфекционные процессы. Аутовоспалительные заболевания. При них развивается чрезмерная активация иммунной системы, которая характеризуется рецидивирующими подъемами температуры, наличием воспалительной активности в лабораторных анализах без признаков инфекционных процессов. Для лечения АВЗ используются препараты, подавляющие выработку и активность противовоспалительных цитокинов. Дефекты комплемента – системы взаимодействующих протеинов Фенокопии иммунодефицитов.Чаще всего среди этих редких заболеваний встречается дефицит ингибитора С1, в результате которого развивается наследственный ангионевротический отек НАО. Фенокопии иммунодефицитов. Это заболевания, которые возникают в результате мутаций, которые происходят в клетках больного. Такие клетки формируют патологический клон, обеспечивающий развитие симптомов болезни.

Для больных ПИД клиническая картина заболевания полиморфна и может проявляться: Рецидивирующими синопульмональными инфекциями, торпидными к стандартным схемам терапии, рецидивирующими гнойными отитами, стойким диарейным синдром (в том числе с развитием синдрома мальабсорбции), Инфекционными артритами, эпизодами тяжелых системных инфекций (менингит, сепсис), симптомами патологической лимфопролиферации (стойкая лимфоаденопатия нескольких групп лимфоузлов, спленомегалия, лимфоцитарная инфильтрация легких и других органов, нодулярная гиперплазия слизистой ЖКТ и др), аутоиммуными проявлениями (в первую очередь, цитопении), гранулематозным воспалением в органах (в первую очередь, саркоидоподобные изменения в легких), выявление бронхоэктазов, особенно у молодых , злокачественные образования лимфоидной ткани.

Диагноз ПИД с нарушением синтеза антител устанавливается на основании сбора анамнеза, данных физикального осмотра и лабораторного обследования: Рецидивирующие синопульмональные инфекции, торпидные к стандартным схемам терапии, Рецидивирующие гнойные отиты, Стойкий диарейный синдром (в том числе с развитием синдрома мальабсорбции); , Инфекционные артриты, Эпизоды тяжелых системных инфекций (менингит, сепсис), Симптомы патологической лимфопролиферации (стойкая лимфоаденопатия нескольких групп лимфоузлов, спленомегалия, лимфоцитарная инфильтрация легких и других органов, нодулярная гиперплазия слизистой ЖКТ и др);Аутоиммуные проявления (в первую очередь, цитопении);Гранулематозное воспаление в органах (в первую очередь, саркоидоподобные изменения в легких); Выявление бронхоэктазов, особенно у молодых; Злокачественные образования лимфоидной ткани. Для большинства больных с нарушением синтеза антител характерно нормальное физическое развитие. При раннем дебюте и неадекватной терапии может наблюдаться отставание в росте и весе. Пациенты с тяжелым диарейным синдром, также часто имеют дефицит массы тела.  Патология периферических лимфоидных органов: а) гипоплазия небных и глоточных миндалин характерна для наследственных агаммаглобулинемий б) лимфоаденопатия, спленомегалия и/или гепатомегалия – для ПИД с клиническим фенотипом общей вариабельной иммунной недостаточности (см. классификацию - выраженное снижение 2 и более классов иммуноглобулинов с нормальным или сниженным количеством Влимфоцитов).  Наличие признаков хронических инфекционных процессов: например, симптома «барабанных палочек» и «часовых стекол», увеличение переднезаднего размера грудной клетки и др.   Поражение кожи, напоминающее таковое при системной красной волчанке, может наблюдаться при селективном дефиците IgA; дерматомиозит характерен для больных Х-сцепленной агаммаглобулинемий. Могут иметь место деформации крупных суставов, как следствие перенесенных инфекционных артритов. Лабораторная диагностика.  Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и СОЭ, Общий анализ мочи, Биохимический анализ крови (общий белок, белковые фракции, мочевина, креатинин, АСТ, АЛТ, ГГТП, ЛДГ, билирубин общий, глюкоза), бактериологические исследования содержимого из очагов инфекции с определением чувствительности к антибиотикам.  Диагностика вирусных инфекций методом ПЦР (гепатиты В, С, ВИЧ, ЦМВ, ЭБВ). Серодиагностика не информативна, исследование уровней иммуноглобулинов А,М,G с анализом результатов в соответствии с возрастными нормами.  При необходимости исключения дефицита селективных антител оценивают титр антител к белковым и полисахаридным антигенам (поствакцинальный или постинфекционный). Исследование поствакцинального ответа в возрасте до 3 лет малоинформативно. При подозрении на иммунодефицит вакцинация живыми вакцинами противопоказана. Для оценки антителообразования на белковые антигены исследуют IgG к дифтерийному и столбнячному анатоксинам или к Haemophilus influenzae типа B. Для оценки ответа на полисахаридные антигены применяются пневмококковая и менингококковая вакцины, не содержащие белковых носителей. Оценку способности антителообразования проводят через 3–4 недели после вакцинации. Адекватным приростом является 4х кратное увеличение от исходного 12 уровня. При сомнительных результатах проводят повторную оценку через 3-4 недели. Результаты оценивают с учетом возраста больного. · Популяции и субпопуляции лимфоцитов (СD3+, CD4+,СD8+,СD19+, CD20, CD56). При постановке диагноза ПИД с фенотипом ОВИН и невозможности объективной оценки способности синтеза антител в ответ на вакцинацию необходимо проведение фенотипирования В-лимфоцитов (CD19+CD27−IgD+, CD19+CD27+IgD+, CD19+CD27+IgD−, CD19+CD38++IgM+, CD19+CD38+++IgM−, CD21low (CD19+CD21lowCD38−). Инструментальная диагностика. Обязательные инструментальные исследования: методом выбора при обследовании органов грудной клетки является компьютерная томография; при отсутствии технической возможности рентгенография (кратность исследования по клиническим показаниям, но не реже 1 раза в год), рентгенография придаточных пазух носа;ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Дополнительные инструментальные исследования:компьютерная томография, фибробронхоскопия (с биопсией по необходимости), фиброгастроскопия (с биопсией по необходимости), фиброколоноскопия (с биопсией по необходимости), УЗИ доступных осмотру лимфоузлов,  биопсия лимфоузлов, селезенки, легких и других органов (по показаниям). Кратность исследования определяется клиническими показаниями.  Молекулярно-генетическое обследование: необходимо для последующей возможности проведения пренатального генетического консультирования в случаях наследственных агаммаглобулинемий. Несмотря на то, что в случае ПИД с фенотипом ОВИН причинно-значимые мутации выявляются не более, чем в 2-10% случаев, генетическое исследование проводить целесообразно, так как выявление моногенного дефекта определяет прогноз и тактику лечения пациента. Перинатальная диагностика основана на молекулярно-генетическом исследовании клеток пуповинной крови и околоплодных вод, а также ворсин хориона. У детей с подозрением на ПИД: полноэкзомное секвенирование, полноэкзомное секвенирование.

Основными направлениями в лечении больных ПИД с нарушением синтеза антител являются:

• заместительная терапия донорскими иммуноглобулинами (иммуноглобулин человека нормальный).Все больные с нарушением синтеза антител нуждаются в проведении пожизненной заместительной терапии донорскими иммуноглобулинами.
• профилактика и/или терапия инфекционных проявлений. В комплекс лечебных мероприятий больных входит симптоматическая терапия сопутствующей патологии. В случаях наличия очагов хронической инфекции (бронхоэктазы) обосновано назначение антибактериальной терапии более продолжительными курсами (в непрерывном или интермиттирующем режиме).
• терапия проявлений иммунной дисрегуляции;
• трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (при некоторых формах ПИД).

Первичная профилактика.

Для форм ПИД с известным генетическим дефектом возможно проведение:

• Пренатальный скрининг и медико-генетического консультирования.
  • Методом перинатального скрининга наследственных агаммаглобулинемий, транзиторной гипогаммаглобулинемии детского возраста, некоторых форм гипер-IgM синдромов и ОВИН с ранним дебютом является определение TREC и КREC в лимфоцитах. Данный метод позволяет осуществлять как пренатальную диагностику, так и используется в постнатальном периоде, существенно ускоряя сроки постановки диагноза.
• Неонатальный скрининг (введен в 2023 году).
• Вторичная профилактика включает следующие мероприятия
• Профилактику инфекционных осложнений
• Раннее выявление и терапия неинфекционных проявлений иммунодефицита
• Исключение воздействия неблагоприятных профессиональных факторов
• Социальную адаптацию больных с ПИД.

Использование регулярной заместительной терапии в адекватной дозе и более агрессивное назначение антибактериальных средств значительно улучшает прогноз заболевания, приближая продолжительность и качество жизни больных к показателям здоровой популяции. Своевременно начатая адекватная заместительная терапия позволяет избежать формирования необратимых изменений в органах, вызванных хроническим течением инфекционного процесса, значительно уменьшить количество эпизодов клинически значимых инфекций, частоту развития других осложнений, количество госпитализаций. Большинство пациентов с нарушением синтеза антител, при своевременно поставленном диагнозе и адекватной терапии не имеют признаков стойкой нетрудоспособности. В мировой литературе имеются данные о проведении трансплантации у пациентов с нарушением синтеза антител (ОВИН) при развитии малигнизации или тяжелой аутоиммунной патологии, торпидной к консервативной терапии. Выживаемость на сегодняшний день составляет около 48%. В случае успешного лечения, происходит удовлетворительная реконструкция иммунной системы, позволяющая отменить дальнейшую заместительную терапию.

Оригинал публикации (Читать работу полностью): Первичные иммунодефициты