Обмен опытом

См. также:

Уважаемые коллеги. Размещение авторского материала на страницах электронного справочника "Информио" является бесплатным. Для получения бесплатного свидетельства необходимо оформить заявку

Положение о размещении авторского материала

Размещение информации

Изучение растворимости кальция глюконата и стабильности его растворов

29.06.2015 558 777
Сухова Людмила Павловна
Сухова Людмила Павловна, преподаватель фармации

Корытова Виктория Дмитриевна
Корытова Виктория Дмитриевна, студентка 304ф группы

Амурский медицинский колледж

Цель работы: Изучить влияние различных факторов на растворимость кальция глюконата и стабильности его растворов. Объектом исследования служил раствор кальция глюконата 10 % для инъекций. Предметом исследования служил приготовленный раствор кальция глюконата 10% на воде для инъекций в присутствии вспомогательных веществ.

Задачи работы: Для достижения поставленной цели мною были поставлены следующие задачи:

  1. Исследовать растворимость кальция глюконата в присутствии янтарной, аскорбиновой, лимонной и угольной кислот.
  2. Провести исследование полученных растворов кальция глюконата согласно ГФ и сравнить с требованиями частной статьи ГФХ.
  3. Исследовать влияние сроков хранения на стабильность растворов кальция глюконата.
  4. Исследовать влияние стабильности полученных растворов кальция глюконата в условиях пониженной температуры и механического воздействия.
  5. Исследовать влияние замораживания размораживания растворов кальция глюконата с добавлением вспомогательных веществ.
  6. Провести сравнительную характеристику стабильности растворов кальция глюконата при влиянии различных факторов.

Для решения поставленных задач в ходе исследования были использованы приготовленный мной 10% раствор кальция глюконата на воде для инъекций и готовый 10% раствор кальция глюконата для инъекций (Производитель Северная Китайская Фармацевтическая Корпорация Лтд, Китай 388 ХепингИстРоуд, Шидзяджуан, Хэбэй, Китай).

Кальций является неотъемлемым элементом тканей и жидкостей организма. Их недостаток приводит к ряду заболеваний. Соли кальция довольно давно и успешно используются как лекарственные и лечебно-профилактические препараты в случае дефицита кальция при тетании, беременности, кормлении грудью, переломах, длительной иммобилизации больных, вегетативных расстройствах, аллергических заболеваниях, кровотечениях, воспалительных процессах. В настоящее время применяются различные соли кальция, одной из которых является кальция глюконат.

Существуют различные формы выпуска кальция глюконата: порошок, таблетки по 0,5 г, 10% раствор для инъекций в ампулах по 10 мл, для детей выпускаются таблетки по 0,25 г с добавлением какао и 5% раствор с фруктовым сиропом. Также разработана новая лекарственная форма - мазь, применяемая как лечебно-профилактический препарат. Из всех существующих лекарственных форм наиболее эффективной является раствор кальция глюконата 10% для инъекций.

Однако 10% раствор кальция глюконата является нестабильным. Это связано с тем, что растворимость кальция глюконата в воде составляет около 3% Следовательно, 10% раствор является пересыщенным. Он относится к числу метастабилъных, при внесении затравки или перемешивании возможно самопроизвольное выделение пересыщающего компонента. Это приводит к помутнению раствора, т е снижению качества раствора кальция глюконата. Для раствора кальция глюконата характерно и то, что при низкой температуре он также дает осадок. Это создает проблему при его транспортировке в зимнее время. Поэтому необходимо решить вопрос о повышении устойчивости пересыщенного 10% раствора кальция глюконата

В настоящее время нет единого подхода к стабилизации пересыщенных растворов. Возможные пути повышения стабильности таких растворов сводятся к добавлению веществ, повышающих вязкость системы, в частности других растворителей, в том числе гликолей или коллоидных растворов полимеров. Такой путь не всегда приемлем в фармацевтической практике. В то же время предпосылки для поиска путей стабилизации таких растворе имеются.

В литературе встречаются сведения о двойных и тройных системах, которых содержание одного или всех компонентов может превышать растворимость. Такие примеры встречаются в разных областях химии, в том числе в фармацевтической.  В частности, кофеин, растворяющийся в воде в количестве 1.0 в растворе бензоата натрия. Можно привести и ряд других примеров.

Что касается кальция глюконата, то его растворимость различных системах не исследована. На мой взгляд, исследование растворимости кальция глюконата в двойных н тройных системах позволит выявить пути решения задачи получения его устойчивого 10% раствора. Решение этого вопроса буде иметь практическое значение дляфармацевтической деятельности. Поэтому исследование стабильности раствора кальция глюконата в различных системах, разработка путей стабилизации является актуальной задачей для фармацевтической науки и практики.

Исследовательская часть

Соли кальция присутствуют во всех тканях и жидкостях организма, ионы кальция необходимы для нормального функционирования живых клеток. Недостаток кальция ведет к ряду тяжелых патологий, а применение солей кальция в качестве лечебных средств давно известно в фармакологии. Так, соли кальция используют в терапии многих болезненных состояний, при этом в острых и неотложных случаях вводят соли кальция внутримышечно или внутривенно, при этом для инъекционного пути введения почти исключительно применяется 10% раствор глюконата кальция.

Глюконат кальция - кальциевая соль глюконовой кислоты, восполняющая дефицит Са2+, необходимого для осуществления процесса передачи нервных импульсов, сокращения скелетных и гладких мышц, деятельности миокарда, формирования костной ткани, свертывания крови. Глюконат кальция показан при заболеваниях, сопровождающихся гипокальциемией, повышением проницаемости клеточных мембран (в том числе сосудов), нарушением проведения нервных импульсов в мышечной ткани. Так, препарат применяют при гипопаратиреозе (латентной тетании), нарушениях обмена витамина D (спазмофилия, остеомаляция), гиперфосфатемии у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН). Также препарат нашел применение при усиленном выведении Са2+ (длительный постельный режим, хроническая диарея, вторичная гипокальциемия на фоне длительного приема диуретиков и противоэпилептических ЛС). Применяется глюконат кальция также при кровотечениях различной этиологии; аллергических заболеваниях (сывороточная болезнь), крапивнице, лихорадочном синдроме, зуде и зудящих дерматозах, реакциях на введение ЛС и прием пищевых продуктов (ангионевротический отек); бронхиальной астме, эклампсии. Кальция глюконат показан при отравление солями Мд2+, щавелевой и фтористой кислотами и их растворимыми солями (при взаимодействии с кальция глюконатом образуются нерастворимые и нетоксичные кальция оксалат и кальция фторид), при токсических поражениях печени, гиперкалиемической форме пароксизмальной миоплегии.

Вместе с тем, 10%-ный раствор кальция глюконата нестабилен, поскольку истинная растворимость кальция глюконата в воде не превышает 3.5%, и, таким образом, 10% раствор является пересыщенным. С химической точки зрения пересыщенный раствор кальция глюконата является метастабильным, т.е. при внесении затравки или перемешивании возможно самопроизвольное выделение пересыщающего компонента, т.е. кальция глюконата. Пересыщенность раствора кальция глюконата ведет к тому, что при хранении и незначительных воздействиях (низкая температура, механическое воздействие) происходит помутнение раствора и выпадение кальция глюконата в осадок. Эти изменения, происходящие очень часто, например, при транспортировке препарата в условиях холода и плохих дорог, делают невозможным использование в медицинской практике больших партий препарата. Кроме того, для такого раствора обязателен особый режим хранения при температуре 18-20°С. Вышесказанное приводит кмногочисленные отбраковки партий раствора кальция глюконата, что, в свою очередь, ведет к серьезным финансовым потерям производителей и дистрибьюторов фармацевтической продукции.

В связи со сказанным остро встает вопрос об обеспечении стабильности раствора кальция глюконата, т.е. повышении устойчивости его пересыщенного 10% раствора. Предпринимались неоднократные попытки стабилизировать раствор кальция глюконата с помощью различных добавок. Так, показано, что в присутствии яблочной, молочной, лимонной кислот растворимость кальция глюконата существенно возрастает. Для получения устойчивого при хранении раствора применяют также добавление кальция лактата, в количестве более 10% от массы кальция глюконата. Известен комбинированный препарат «кальция лактат глюконат», представляющий собой комбинацию двух молекул кальция глюконата и трех молекул кальция лактата, где кальция лактат добавляется с целью стабилизации раствора кальция глюконата. Кроме того, известен препаратраствора кальция глюконата 10%, содержащий для стабильности до 5% кальция сахарата.

Задачей предлагаемого исследования является устранение вышеперечисленных недостатков раствора кальция глюконата для инъекций, при этом технический результат, достигаемый при решении поставленной задачи, состоит в повышении стабильности раствора кальция глюконата 10% для инъекций, и, как следствие, в увеличении сроков его хранения, устойчивости к низким температурам, процедурам замораживания-размораживания, устойчивости к механическим воздействиям (встряхиванию).

Поставленная результат достигается тем, что к стабильному водному раствору кальция глюконата для инъекций добавляют в качестве стабилизатора дикарбоновую кислоту общей формулы НООС-Х-СООН, где: Х=(CH2) n, n=1÷5.

Варианты реализации исследования предполагают содержание кальция глюконата в растворе от 5 до 15%, предпочтительно, 10%, а также использование в качестве дикарбоновой кислоты янтарной в количестве от 0,1 до 10,0 предпочтительно 1.0.

Нижеследующие примеры подтверждают возможность достижения поставленного результата в заявленном исследовании.

Исследование растворимости кальция глюконата

Для проведения опыта мной был приготовлен раствор кальция глюконата 10% на воде для инъекций (КУО кальция глюконата 0,50. Кальция глюконата 10,0. 10,0*0.5=5-увеличение объема. Воды для инъекций 100-5=95 мл.в подставку отмеривала 95 мл воды для инъекций, затем в воду добавила 10,0 кальция глюконата. Растворяла при подогревании. Получился бесцветный, прозрачный раствор.)

К полученному раствору добавлялись вспомогательные вещества (указанные ниже). В исследованиях получения стабильного раствора кальция глюконата в качестве вспомогательных веществ тестировались:

  1. Аскорбиновая кислота в количестве 10% (1,0);
  2. Лимонная кислота в количестве 10% (1,0);
  3. Янтарная кислота в количестве 10% (1,0);
  4. Угольная кислота в количестве 5%(0,5)

Результаты исследования были следующими:

1) При добавлении угольной кислоты раствор стал черным, и появился осадок.

2) При добавлении янтарной кислоты раствор препарата оставался прозрачным.

3) При добавлении аскорбиновой кислоты раствор препарата стал мутным, через 10мин после оседания появился осадок.

4) При добавлении лимонной кислоты раствор препарата оставался прозрачным.

    Тест на прозрачность проводился в соответствии с общей фармакопейной статьей «Определение прозрачности и степени мутности жидкостей».

Прозрачность и степень мутности жидкостей определяла путем сравнения испытуемой жидкости с готовым раствором. Испытание проводила при освещении электрической лампы матового стекла при вертикальном положении пробирок. Для сравнения брала равные объемы готового кальция глюконата и испытуемой жидкости(5мл). Сравнение проводила в пробирках бесцветного стекла одного и того же диаметра. Растворы были прозрачными и не содержали механических примесей.

Определение окраски полученных растворов кальция глюконата для инъекций 10% проводилось в соответствии с фармакопейной статьей «Определение окраски жидкостей». Окраску растворов исследуемых препаратов определяла путем сравнения с готовым раствором кальция глюконата. Сравнение проводила в пробирках одинакового стекла и диаметра. Окраску жидкостей рассматривала в отраженном свете на белом фоне. Приготовленные растворы были бесцветными.

Для определения подлинности к 10 мл препарата прибавляла 40 мл воды, затем прибавляла 0,3 мл железа (III) хлорида раствора 3%. Появлялось светло-зеленое окрашивание.

Исследование стабильности раствора кальция глюконата 10% в условиях механического воздействия и пониженной температуры (постоянное встряхивание в холодной комнате)

Проверяла стабильность раствора кальция глюконата 10% в условиях механического воздействия и пониженной температуры (постоянное встряхивание в холодной комнате в течение 5 дней). Добавляла в 10% раствор глюконата кальция:

  1. Янтарная кислота в количестве 10% (1.0)
  2. Аскорбиновая кислота в количестве 10%(1.0)

Результаты исследования были следующими:

  1. При добавлении янтарной кислоты раствор препарата оставался прозрачным.
  2. При добавлении аскорбиновой кислоты раствор препарата стал мутным, через 10мин после оседания появился осадок.

Тест на прозрачность проводился в соответствии с общей фармакопейной статьей «Определение прозрачности и степени мутности жидкостей».

 Прозрачность и степень мутности жидкостей определяла путем сравнения испытуемой жидкости с готовым раствором. Испытание проводила при освещении электрической лампы матового стекла при вертикальном положении пробирок. Для сравнения брала равные объемы готового кальция глюконата и испытуемой жидкости(5мл). Сравнение проводила в пробирках бесцветного стекла одного и того же диаметра. Растворы были прозрачными и не содержали механических примесей.

Определение окраски полученных растворов кальция глюконата для инъекций 10% проводилось в соответствии с фармакопейной статьей «Определение окраски жидкостей». Окраску растворов исследуемых препаратов определяла путем сравнения с готовым раствором кальция глюконата. Сравнение проводила в пробирках одинакового стекла и диаметра. Окраску жидкостей рассматривала в отраженном свете на белом фоне. Приготовленные растворы были бесцветными.

Для определения подлинности к 10 мл препарата прибавляла 40 мл воды, затем прибавляла 0,3 мл железа (III) хлорида раствора 3%. Появлялось светло-зеленое окрашивание.

Эксперименты продемонстрировали, что стабилизирующими свойствами при длительном хранении и при создании «стрессовых» условий (встряхивание при пониженной температуре) обладают насыщенные дикарбоновая кислота: янтарная кислота, широко используемая в инъекционных препаратах и смесях, например, таких как Реамберин (1,5% раствор для инфузий) и Мексидол (раствор для инъекций).

Исследование соответствий раствора кальция глюконата с требованиями нтд

Для проведения опыта мной был приготовлен раствор кальция глюконата 10% на воде для инъекций. Раствор глюконата кальция оставался прозрачным и соответствовал всем фармакопейным параметрам при добавлении янтарной кислоты в количестве 1,0.

Тест на прозрачность проводила в соответствии с фармакопейной статьей «Определение прозрачности и степени мутности жидкостей». Прозрачность и степень мутности жидкостей определяла путем сравнения испытуемой жидкости с готовым раствором. Для сравнения брала раствор готового кальция глюконата и испытуемой жидкости. Сравнение проводила в пробирках бесцветного стекла одного и того же диаметра. Растворы были прозрачными и не содержали механических примесей.    

Определение окраски полученных растворов кальция глюконата для инъекций 10% проводила в соответствии с фармакопейной статьей «Определение окраски жидкостей». Окраску растворов исследуемых препаратов определяла путем сравнения с готовым раствором кальция глюконата. Сравнение проводила в пробирках одинакового стекла и диаметра. Окраску жидкостей рассматривала в отраженном свете на белом фоне. Приготовленные растворы были бесцветными.

Для определения подлинности к 10 мл препарата прибавляла 40 мл воды, затем прибавляла 0,3 мл железа (III) хлорида раствора 3%. Появлялось светло-зеленое окрашивание.

Исследование влияния замораживания и размораживания на стабильность раствора кальция глюконата с добавлением янтарной кислоты

Для этого опыта брала приготовленный мной раствор кальция глюконата 10% для.Тест на прозрачность проводился в соответствии с общей фармакопейной статьей «Определение прозрачности и степени мутности жидкостей».

Прозрачность и степень мутности жидкостей определяла путем сравнения испытуемой жидкости с готовым раствором. Испытание проводила при освещении электрической лампы матового стекла при вертикальном положении пробирок. Для сравнения брала равные объемы готового кальция глюконата и испытуемой жидкости(5мл). Сравнение проводила в пробирках бесцветного стекла одного и того же диаметра. Растворы были прозрачными и не содержали механических примесей.

В раствор добавляла янтарную кислоту (1.0)

Эксперименты проводила путем заморозки растворов в морозильнике в течение 2-х часов, после чего размораживала в течении 16 часов при комнатной температуре.

Исследование влияния замораживания и размораживания на стабильность раствора кальция глюконата с добавлением аскорбиновой кислоты

Для этого опыта брала приготовленный мной раствор кальция глюконата 10% для. Тест на прозрачность проводился в соответствии с общей фармакопейной статьей «Определение прозрачности и степени мутности жидкостей».

Прозрачность и степень мутности жидкостей определяла путем сравнения испытуемой жидкости с готовым раствором. Испытание проводила при освещении электрической лампы матового стекла при вертикальном положении пробирок. Для сравнения брала равные объемы готового кальция глюконата и испытуемой жидкости(5мл). Сравнение проводила в пробирках бесцветного стекла одного и того же диаметра. Растворы были прозрачными и не содержали механических примесей.

В раствор добавляла аскорбиновую кислоту (1.0)

Эксперименты проводила путем заморозки растворов в морозильнике в течении 2-х часов, после чего размораживала в течении 16 часов при комнатной температуре.

Исследование влияния замораживания и размораживания на стабильность готового 10% раствора кальция глюконата для инъекций

Для проведения эксперимента я брала готовый 10% раствор кальция глюконата для инъекций (Производитель Северная Китайская Фармацевтическая Корпорация Лтд, Китай 388 ХепингИстРоуд, Шидзяджуан, Хэбэй, Китай).

Тест на прозрачность проводился в соответствии с общей фармакопейной статьей «Определение прозрачности и степени мутности жидкостей».

Прозрачность и степень мутности жидкостей определяла путем сравнения испытуемой жидкости с готовым раствором. Испытание проводила при освещении электрической лампы матового стекла при вертикальном положении пробирок. Для сравнения брала равные объемы готового кальция глюконата и испытуемой жидкости(5мл). Сравнение проводила в пробирках бесцветного стекла одного и того же диаметра. Растворы были прозрачными и не содержали механических примесей.

Эксперимент проводила путем заморозки раствора в морозильнике в течении 2-х часов, после чего размораживала в течении 16 часов при комнатной температуре.

Выводы по исследовательской части

  1. Изучено влияние лимонной, аскорбиновой, янтарной, угольной кислот на растворимость кальция глюконата и установлено, что наибольшее воздействие оказывает лимонная кислота.
  2. Показано, что вспомогательные вещества обеспечивают стабильность растворов кальция глюконата высоких концентраций за счет межмолекулярного взаимодействия.
  3. Добавление янтарной кислоты, в количествах 1.0, полностью стабилизирует раствор кальция глюконата и не оказывает влияния на основные показатели, применяемые для характеристики раствора кальция глюконата 10% для инъекций.
  4. Замораживание с последующим размораживанием не влияет на характеристики раствора глюконата кальция 10% с добавленной янтарной кислотой.
  5. Встряхивание не влияло на характеристики раствора кальция глюконата с добавленной янтарной кислотой.
  6. Приготовленный раствор соответствовал НТД готового раствора кальция глюконата по таким характеристикам, как прозрачность, цветность, подлинность.

 Общие выводы

Изучила влияние различных факторов на растворимость кальция глюконата и стабильности его растворов.

Таким образом, можно предложить эффективный способ получения стабильного 10% раствора кальция глюконата для инъекций, содержащий в своем составе для стабилизации дикарбоновые кислоты, предпочтительно янтарную кислоту.

Преимуществом является то, что использование янтарной кислоты в качестве стабилизатора совместимо с текущей технологией производства кальция глюконата для инъекций, так как янтарная кислота добавляется в незначительных количествах, которые не меняют основные химические и физико-химические свойства препарата, отраженные внормативной документации.  Стабильный водный раствор кальция глюконата для инъекций, характеризуется тем, что он содержит дикарбоновую кислоту в качестве стабилизатора, при этом содержание кальция глюконата составляет 10.0, а в качестве дикарбоновой кислоты использована янтарная кислота в количестве 1,0.

Предложения

На основании проведенных исследований можно рекомендовать производителям добавлять в качестве стабилизатора янтарную кислоту для сохранения стабильности, качества, устойчивости растворов кальция глюконата, для решения проблемы при транспортировке в зимнее время.

Список использованной литературы

  1. Ахумов, Е.И. Исследование пересыщенных водных растворов солей: Госхимиздат, 1967. - 128с.
  2. БеликовВ.Г. Фармацевтическая химия: в 2ч.: 4.1. Общая фармацевтическая химия; ч.2. Специальная фармацевтическая химия: учеб.для вузов /В.Г. Беликов 3-е изд., перераб. и доп. - Пятигорск: ПГФА, 2003. - 720с.
  3. Большая медицинская энциклопедия: в 30 т. — 3-е изд. М.: Сов.энциклопедия, 1979. - Т. 10. - С. 46-51
  4. Государственная фармакопея СССР: в 2 вып. 11-е изд., доп. — М.: Медицина, 1987. - Вып. 1. - 336 е.; Вып.2. - 398 с.
  5. Кислота аскорбиновая фармакоп. ст. //Государственная фармакопея СССР. -10-е изд./ М-во здравоохранения СССР. М.: Медицина, 1968. - С.43.
  6. Корниенко, М.Ф. Разработка, исследование и технологическое обоснование оптимальных лекарственных форм для кальция глюконата. Пятигорск, 1999.-21с.
  7. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2-х т. / М.Д. Машковский 15-е изд. перераб. и доп. - М.: Новая волна, 2005. - 689с.
  8. Раствор кальция глюконата 10% для инъекций: фармакоп. ст. 42-3138-95. Утв. МЗРФ 16.06.1995.-М., 1995.-Юс.
  9. Справочник химика: в 6 т. 2-е изд., перераб. и доп. - М.;Л.: Химия, 1967. - Т.6. - С. 854-855.
  10. Технология лекарственных форм: учеб.в 2-х т. / под ред. Л.И. Ивановой. М.: Медицина, 1991. - Т.2. - 544с.
  11. . Штейнберг, Ю.Г. Ампулирование 10% раствора кальция глюконата / Ю.Г. Штейнберг, А.А. Липшиц // Мед.пром-сть. 1950. - № 6. - С. 23-24.
  12. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред.проф. учеб. заведений / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плетеневой. — М.: Издательский центр «Академия», 2004. — 384 с. (вся использованная литература использована в электронном виде или онлайн режиме)



Назад к списку


Добавить комментарий
Прежде чем добавлять комментарий, ознакомьтесь с правилами публикации
Имя:*
E-mail:
Должность:
Организация:
Комментарий:*
Введите код, который видите на картинке:*