Обмен опытом

См. также:

Уважаемые коллеги. Размещение авторского материала на страницах электронного справочника "Информио" является бесплатным. Для получения бесплатного свидетельства необходимо оформить заявку

Положение о размещении авторского материала

Размещение информации

Биоэквивалентность препаратов дженериков лоратадина

24.06.2015 676 996
Давыдова Ольга Александровна
Давыдова Ольга Александровна, преподаватель химии

Воротникова Наталья Олеговна
Воротникова Наталья Олеговна, студентка группы 304фп

Амурский медицинский колледж

В связи с расширением фармацевтического рынка за счет дженериков возникают вопросы оценки идентичности их действия по сравнению с оригинальными препаратами и необходимости проведения исследований по определению их взаимозаменяемости, т. к. эффективность, безопасность, а также выраженность побочных эффектов воспроизведенных ЛП могут существенно различаться. Основными причинами этого являются отличия в фармацевтической технологии производства ЛП, используемых вспомогательных веществах (ВВ), свойствах субстанций, упаковке препарата, условиях его хранения, транспортировке и т.п.

Большинство используемых антигистаминных средств обладает рядом специфических фармакологических свойств, характеризующих их как отдельную группу.

По своему химическому строению большинство из них относится к растворимым в жирах аминам, которые обладают сходной структурой. Ядро представлено ароматической или гетероциклической группой и связано при помощи молекулы азота, кислорода или углерода  с аминогруппой. Ядро определяет выраженность антигистаминной активности и некоторые из свойств вещества. Зная его состав, можно предсказать силу препарата и его эффекты, например, способность проникать через гематоэнцефалический барьер.

В последнее время созданы антигистаминные средства 2-го поколения, обладающие значительной селективностью, действующие только на периферические Н1-рецепторы. Эти препараты не проходят через гематоэнцефалический барьер и поэтому не оказывают побочных эффектов со стороны ЦНС.

Наиболее перспективными пероральными антигистаминными препаратами («золотой» стандарт терапии) заслуженно считается Кларитин.

Лоратадин (кларитин) – наиболее часто назначаемый «новый» антигистаминный препарат, не обладает седативным действием, значимыми лекарственными взаимодействиями, в том числе взаимодействиями с алкоголем, и рекомендуется к применению больным всех возрастных групп, отпускается без рецепта врача.

Препараты дженерики дешевле, чем оригинальный препарат, поэтому пользуется наибольшим спросом широкого спектра потребителей. Но вопрос биоэквивалентности препаратов дженериков является актуальным, как для людей страдающих аллергией, так и для врачей.

Цель исследования – провести контроль качества дженериков лоратадина и оригинального препарата Кларитин.

Задачи исследования:

  1. Рассмотреть фармакологические свойства лоратадина
  2. Осуществить контроль качества препаратов лоратадина
  3. Провести анализ биоэквивалентности препаратов дженериков.

Объект исследования – препараты дженерики лоратадина.

Предмет исследования – Лекарственные препараты  с действующим веществом лоратадин: «Кларитин» Schering-Plough Labo N.V. (Бельгия), «Лоратадин Штада»  НИЖФАРМ (Россия); производитель: МАКИЗ-ФАРМА (Россия), «Лорагексал» таблетки  Cалютас Фарма ГмбХ (Германия), «Ломилан» Lek (Словения).

Гипотеза: препараты дженерики биоэквивалентны к оригинальному препарату.

Методы исследования:

  1. Растворимость ЛС содержащих действующее вещество лоратадин.
  2. Химический метод анализа лоратадина с помощью количественного  определения субстанции лоратадина
  3. Тест «Растворение»

При поступлении ЛП в аптеку они первоначально подвергаются приемочному контролю. Он предполагает оценку его количественных характеристик: приемка товара, а также установление количественных потерь товара и причин их возникновения.

Правовой базой проведения количественного анализа является Гражданский кодекс РФ (ст. 465, 466, 483, 521), а также «Инструкции по приемке продукции производственно-технического назначения и товаров народного потребления по количеству». Количественный анализ при приемочном контроле включает в себя проведение следующих операций:

- отбор тарных мест для вскрытия;  вскрытие тары;  подсчет количества единиц (при необходимости – взвешивание товаров);  сверка с товаросопроводительными документами.

В аптеку К-10 ООО «Амурские аптеки» г. Свободный  был доставлен товар поставщиком - фирмы «РОСТА», упакованный в ящики, опломбированные и опечатанные, заведующая аптекой  на всех экземплярах накладных, по количеству мест, своими подписями и печатью подтвердила факт приема товара. В случае расхождения (если оно имело место) между фактическим наличием товаров и данными накладных делается отметка о времени начала и окончания приема товара подтверждают факт приема. В нашем случае расхождения не было.

Количество лекарственных препаратов соответствует указанному в товарной накладной № 2936/15 

Документальный анализ проводился на основании товарной накладной.

В аптеку поступили лекарственные препараты по товарной накладной №№ 2936/15  от 15.05.2015г.

В соответствии с товарной накладной наименование ЛС, количество, серийный номер соответствуют заявленным требованиям.

Мною был произведен приемочный контроль ЛС по качеству он заключался в проверке: целостности транспортной тары, отсутствия явных дефектов вторичной потребительской упаковки; наличия полного комплекта документов, подтверждающих качество поставленной партии ЛС (декларации о соответствии качества данного ЛС, сертификата о соответствии качества ЛС, паспорта завода-изготовителя, протокола анализа и пр.); соответствия остаточного срока годности принимаемых лекарственных средств условиям договора.

В случае если организация, осуществляющая приемку лекарственных средств, приняла декларацию о соответствии качества лекарственных средств на основании сертификата менеджмента качества предприятия производителя, в качестве доказательства третьей стороны, приемка лекарственных препаратов по качеству включает проверку на соответствие требованиям НД по показателям: «Описание», «Упаковка», «Маркировка».

Требования к маркировке и упаковке лекарственных средств для медицинского применения установлены статьей 46 Закона «Об обращении лекарственных средств».

На лекарственных препаратах имеется первичная и вторичная упаковка. 

На первичной упаковке хорошо читаемым шрифтом на русском языке указаны наименования лекарственных препаратов (Действующее вещество), номер серии, срок годности. На вторичной упаковке хорошо читаемым шрифтом на русском языке указаны наименования лекарственных препаратов (Действующее вещество), наименование производителя лекарственного препарата, номер серии,  номер регистрационного удостоверения, срок годности, способы применения, лекарственная форма, условия отпуска, условия хранения, предупредительные надписи.

Таблетки кларитин, ламинал, лорагексал, лоратадин Штада представляют собой лекарственный препарат промышленного производства. Они получаются прессованием лоратадина и вспомогательных веществ, относятся к твердым дозированным лекарственным формам.

Препараты применяются внутрь как антигистаминное средство.

Контроль упаковки и маркировки. Таблетки  выпускают в контурной ячейковой упаковке из полимерного материала и алюминиевой фольги или в контурной безъячейковой упаковке.

Маркировка таблеток должна включать: название предприятия, его товарный знак, адрес, название препарата на русском языке, МНН (метамизол натрия) дозировку, количество таблеток, номер серии, регистрационный номер,  срок годности, штриховой код, условия хранения.

Органолептический контроль  является обязательным видом контроля и заключается в проверке лекарственной формы по показателям: внешний вид, запах, однородность смешивания, отсутствие механических включений в жидких лекарственных формах. На вкус проверяются выборочно лекарственные формы, предназначенные для детей.

Контроль формы и внешнего вида: таблетки  Кларитина  должны быть  белого или почти белого цвета, не содержащие посторонних включений, овальные, на одной стороне имеется риска, товарный знак "Чашка и колба" и цифра "10", другая сторона гладкая.

Заключение: Таблетки белого цвета, не содержат посторонних включений, овальные, на одной стороне имеется риска, товарный знак "Чашка и колба" и цифра "10", другая сторона гладкая.

2.3   Растворение ЛС содержащих действующее вещество лоратадин

Согласно фармакопейной статье, Растворимость  (ОФС 42-0049-07),  в  фармакопейном анализе  понятие растворимости приводится в качестве характеристики приблизительной растворимости лекарственного вещества при температуре от 15 до 25 град. C. Испытание следует проводить при фиксированном значении температуры, обычно 20 +/- 2 град. C, если нет других указаний в частной фармакопейной статье.[5]

Рекомендуется использовать растворители разной полярности (обычно три); не рекомендуется использование легкокипящих и легковоспламеняющихся (например, диэтиловый эфир) или очень токсичных (например, бензол, метилен-хлорид) растворителей. Субстанцию считают растворившейся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживаются частицы вещества. В растворе могут содержаться следовые количества физических примесей, таких как волокна фильтровальной бумаги и других. Для субстанций, образующих при растворении мутные растворы, соответствующее указание должно быть приведено в частной фармакопейной статье.

Из ГФ нам известно, что лоратадин  нерастворим в воде, хорошо растворим в ацетоне, спирте, хлороформе.[5]

Исследования проводились на Кларитине и его дженериках.

Растворение Кларитина  в ацетоне:

К 1,00 г растертой  субстанции кларитина  прибавляют 1,0 мл ацетона  и непрерывно встряхиваем  в течение 10 мин. при 20 C. Субстанция растворилась не полностью, опыт продолжаем добавлением  к 100 мг растертой субстанции  кларитина  прибавляем  1,0 мл ацетона и проводим  растворение, кларитин  полностью растворился, он легко растворим.

Растворение Кларитина  в спирте:

К 1,00 г растертой  субстанции кларитина  прибавляют 1,0 мл спирта  96% и непрерывно встряхивают в течение 10 мин. при 20  град. C. Кларитин   растворился  полностью, он легко растворим.

Растворение Кларитина  в хлороформе:

К 1,00 г растертой  субстанции кларитина  прибавляем  1,0 мл хлороформа  и непрерывно встряхивают в течение 10 мин. при 20 C. Кларитин растворился  не полностью, опыт продолжаем добавлением  к 100 мг кларитина  прибавляем  1,0 мл. хлороформа  и проводим  растворение, кларитин  полностью не растворился.  Добавляем  2,0 мл хлороформа и продолжаем  растворение. Кларитин  полностью растворился , он растворим .

Растворение Кларитина  в воде:

К 1,00 г растертой  субстанции кларитина  прибавляем  1,0 мл воды   и непрерывно встряхивают в течение 10 мин. при 20 C. Кларитин  растворился  не полностью, опыт продолжаем, добавлением  к 100 мг кларитина  прибавляем  1,0 мл. воды  и проводим  растворение, кларитин  полностью не растворился.  Добавляем  2,0 мл воды  и продолжаем  растворение. Кларитин  полностью не растворился, добавляют 7,0 мл воды  и продолжаем  растворение. Кларитин полностью не растворился. Затем мы берем   10 мг порошка  кларитина  прибавляем  10,0 мл воды и проводим  растворение, полностью не растворился. Опыт продолжаем, к 10 мг кларитина  прибавляем 100 мл воды  и проводим  растворение. Кларитин полностью  не растворилась, она практически нерастворима в данном растворителе.

Аналогично было произведено растворение «Лоратадин Штада»  НИЖФАРМ (Россия); производитель: МАКИЗ-ФАРМА (Россия), «Лорагексал» таблетки  Cалютас Фарма ГмбХ (Германия),«Ломилан» Lek (Словения).

В ходе проведенного исследования мы выяснили, что лоратадин  нерастворим в воде, легко, растворим в ацетоне и спирте, растворим  хлороформе.

Для определения подлинности лоратадина в настоящее время используют в основном физико-химические методы (ИК и УФ-спектроскопию), чистоту контролируют методом тонкослойной хроматографии, для анализа лекарственных форм используется метод УФ-спектрофотометрии. УФ-спектр поглощения  раствора препарата, приготовленного для количественного определения, в области от 220 нм до 290 нм должен иметь максимум при длине волны 246 нм.

Определение проводят методом тонкослойной хроматографии, используя в качестве тонкого слоя силикагель F254 Р.

К навеске смешанного порошка растертых таблеток, эквивалентной 10 мг лоратадина, прибавляют 5 мл ледяной уксусной кислоты, встряхивают в течение 20 мин и отстаивают. На линию старта хроматографической пластинки наносят 10 мкл испытуемого раствора и 10 мкл раствора сравнения. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе в течение 10 мин и помещают в хроматографическую камеру с системой растворителей. Когда фронт растворителей пройдет 10 см от линии старта, пластинку вынимают из камеры, сушат в потоке холодного воздуха и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм. На хроматограмме испытуемого раствора должно обнаруживаться основное пятно на уровне основного пятна на хроматограмме раствора сравнения, соответствующее ему по размеру и интенсивности поглощения.

В условиях колледжа доступен химический метод анализа лоратадина  с помощью  количественного  определения субстанции лоратадина.

Количественное определение проводят методом неводного титрования.  Около 0,1 г (точная навеска) субстанции растворяют в смеси 5 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до появления  окрашивания (индикатор - 0,1 мл 0,1% фенолфталеин).

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 38,288  мг C22H23ClN2О2 x HCl.

Тест на «растворение». При острых и хронических аллергических заболеваниях широко используется препараты лоратадина. Применяющиеся в виде пероральных лекарственных форм, они обладают высокой биодоступностью. Однако часто наблюдаются различия в терапевтической эффективности, которые в ряде случаев обусловлены различием в высвобождении действующего вещества из лекарственной формы дженериков.  Подтверждение биэквивалентности воспроизведенных лекарственных средств с помощью теста «Растворение» считают одним из актуальных подходов к этой проблеме.

При  оценке биоэквивалентности лоратадина  рекомендуют тест «Растворение».

Известно, что на высвобождение лекарственных веществ влияют 2 группы факторов: физико-химические свойства субстанции (ее растворимость, размер частицы, кристаллическое состояние) и факторы, зависящие от лекарственной формы (технология изготовления, вспомогательные вещества).

В  руководстве FDA для промышленности по тесту «Растворение» для твердых лекарственных форм рекомендуется биофармацевтическая классификация ЛС, предложенная в 1995г., в основу которой положены растворимость лекарственного вещества и его всасывание желудочно-кишечном тракте.

Согласно принятому мнению, вещество «хорошо растворимо», если при значениях рН 1-8 в 250 мл. буфера растворяется вся доза действующего вещества. Считается также, что вещество «хорошо всасывается», если из ЖКТ всасывается не менее 80% дозы.

В соответствии с данными критериями выделяют 4 группы веществ:

Хорошо растворяются +хорошо всасываются

Плохо растворяются +хорошо всасываются

 Хорошо растворяются +плохо всасываются

Плохо растворяются + плохо всасываются

Присутствие в молекуле лоратадина основного центра- ароматического пиридинового атома азота-обуславливает хорошую растворимость этого соединения в растворах минеральных кислот. В воде лоратадин практически не растворим.

Очевидно, что в среде желудочного сока, который имеет значение рН от 1 до 4, основного атома азота находится преимущественно в ионизированном состоянии, что обуславливает хорошую растворяемость лоратадина. Вместе с тембиодоступность лоратадина при пероральном применении достаточно высока. Поэтому данное ЛС можно отнести к 1-ой группе по биофармацевтической классификации.

Объектами исследования служили таблетки, содержащие лоратадин различных производителей:«Кларитин» Schering-Plough Labo N.V. (Бельгия), «Лоратадин Штада»  НИЖФАРМ (Россия); производитель: МАКИЗ-ФАРМА (Россия), «Лорагексал» таблетки Cалютас Фарма ГмбХ (Германия),«Ломилан» Lek (Словения).

Тест «Растворение» проводится  в соответствии с ОФС 42-0003-04 -«Растворение» [18] на приборе SOTAX AT 7 smart , аппарат «лопастная мешалка». Объем среды растворения – 900 мл, температура –37°С. Скорость вращения лопастных мешалок –50 об/мин. В качестве среды растворения использовали раствор кислоты хлористоводородной с pH 1,0.

Приготовление среды рН контролировали при помощи рН-метра.

Исследование проводится  на 6 образцах таблеток для каждого препарата. Время отбора проб – через 5, 15, 25, 45, 60 мин после начала испытания. Объем пробы – 10 мл. После отбора среду растворения вос-полняли в соответствующем объеме. Пробы разбавляли средой растворения, после чего фильтровали через бумажный фильтр типа «белая лента», отбрасывая первую порцию фильтрата.

В условиях коледжда была произведена эмитация прибора аппарата «лопатистая мешалка». Объем растворения- 900мл. температура -37 градусов. Скорость вращения 50 оборотов в минуту. В качестве среды растворения использовали раствор хлористоводородной кислоты с рН 1.0.

Исследование проводилось на 6 образцах таблеток для каждого препарата.

Время отбора проб - через 5, 15, 25, 45, 60 мин. после начала испытания. Объем пробы 10 мл.

После отбора среду растворения восполняли в соответствующем  объеме. Пробы разбавляли средой растворения, после чего фильтровали через бумажный фильтр типа «белая лента», отбрасывая первую порцию фильтрата.

Были получены профили высвобождения лоратадина из таблеток которые подвергались количественному  анализу. Согласно анализу полученных   данных, лоратадин достаточно быстро переходит в раствор: уже через 15 минут высвобождается не менее 70% действующего вещества.

Профили высвобождения лоратадина при рН 1.0

 

Растворение в %

5 мин.

15мин.

25мин.

45мин

60мин

«Лоратадин» Штада

30%

70%

75%

75%

85%

«Кларитин»

70%

90%

85%

85%

90%

«Ломилан»

70%

70%

75%

70%

80%

«Лорагексал»

30%

70%

75%

70%

80%

 

Также были произведены расчеты Лорагексала, Ломинала, Лоратадина ШТАДА. Согласно анализу полученных данных, наиболее значимые различия между профилями высвобождения наблюдались в начале проведения теста в точке 5 мин.

По результатам теста «Растворение», можно сделать вывод, что за 60 минут в среде 0,1 М хлористоводородной кислоты происходит практически полное растворение таблеток  в раствор переходит не менее 80% лекарственного вещества, что отвечает требованиям ОФС 42-0003-04 (Растворение).

Таким образом, таблетки производства «Лоратадин Штада»  НИЖФАРМ (Россия); производитель: МАКИЗ-ФАРМА (Россия), «Лорагексал» таблетки  Cалютас Фарма ГмбХ (Германия),«Ломилан» Lek (Словения).  являются биоравноценными по сравнению со стандартным аналогом - таблетками Kларитин фирмы "Шеринг-Плау" (Бельгия).

Заключение

В последние годы большое внимание уделяется производству воспроизведенных ЛП и дженерической замене оригинальных ЛП при проведении фармакотерапии. Использование качественных дженериков существенно сокращает затраты правительства на охрану здоровья и одновременно обеспечивает хорошее качество лечения.

Применение дженериков полезно как для отдельного больного, так и для   здравоохранения  в  целом только в том случае, если они имеют надежные доказательства  эквивалентности и взаимозаменяемости по отношению к оригинальному препарату. Поэтому проверка дженериков по всем видам эквивалентности, при их регистрации способствуют решению проблемы доступности ЛП с доказанной взаимозаменяемостью.

Оценка биоэквивалентности («фармакокинетической эквивалентности») лекарственных средств является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (дженерических) лекарственных средств, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных лекарственных средств,  исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований, однако эти исследования не оценивают эффективность препарата при его длительном применении. имеются также сведения о большем числе побочных эффектов среди дженериков по сравнению с оригинальными препаратами. В ряде публикаций приводятся данные о том, что при замене оригинальных препаратов на дженерики можно сократить бюджет на лекарственное обеспечение примерно на 11%. Вместе с тем крупные фармацевтические компании, занимающиеся разработками новых препаратов, косвенно несут убытки, соответственно, это может сдерживать новые разработки.

Согласно данным литературных источников, большая часть врачей считают, что дженерики уступают по эффективности оригинальным препаратам.

В проведенном нами исследовании на примере Кларитина и его дженериков  показано, что качество поступающих в аптеку лекарственных препаратов  дженериков соответствует нормативным требованиям.

Дженерики лоратадина биоэквивалентны, т.е. взаимозаменяемы. Наибольшая цена была установлена на кларитин, наименьшая стоимость на лорагексал. 

Выводы:

  1. Описание, упаковка и маркировка и органолептический контроль исследуемых препаратов соответствует нормативным требованиям.
  2. По результатам теста «Растворение», можно сделать вывод, что за 60 минут в среде 0,1 М хлористоводородной кислоты происходит практически полное растворение таблеток, в раствор переходит не менее 80% лекарственного вещества, что отвечает требованиям ОФС 42-0003-04 (Растворение).
  3. Таким образом, таблетки производства «Лоратадин Штада» НИЖФАРМ (Россия); производитель: МАКИЗ-ФАРМА (Россия), «Лорагексал» таблетки  Cалютас Фарма ГмбХ (Германия), «Ломилан» Lek (Словения)  являются биоравноценными по сравнению со стандартным аналогом - таблетками Kларитин фирмы "Шеринг-Плау" (Бельгия).

Рекомендации:

  1. Покупателям, которые хотят достичь быстрого действия снять аллергическую реакцию, необходимо предлагать препараты кларитин, лорагексал, потому что уже через 5 минут биодоступность их составляет  70% .
  2. В последнее время большинство покупателей покупают дженерики лоратадина. Людей интересуют препараты хорошего качества, но по более социальной и привлекательной цене. В условиях текущей обстановке экономического кризиса люди стали экономить, но в той же степени их волнуют качественные препараты. Такими качествами обладают лоратадин штада, ломинал, лорагексал. Эти  препараты  высокого качества и имеют приемлемую цену.
  3. На просьбу пациента предложить ему современный антигистаминный препарат, фармацевт в первую очередь может предложить оригинальный препарат кларитин с удобной формой приема-1 раз в день, без снотворного эффекта.

Список использованной литературы:

  1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2-ч. / В.Г.Беликов. – М.: МЕДпресс-информа, 2007.
  2. Гаевый М.Д. Фармакология / М.Д. Гаевый, В.И. Петров, Л.М. Гаевая. Под ред. В.И. Петрова. – М.: ИКЦ «МарТ», 2008.
  3. Глущенко Н.Н. Фармацевтичсекая химия. / Н.Н. Глущенко, Т.В. Плетенева, В.А. Попков; под ред. Т.В. Плетеневой. – М.: Академия, 2004.
  4. Государственная фармакопея XI. Выпуск 1. Общие методы анализа. М.: Медицина, 1987. –6. Викулова, С.О. Биоэквивалентность и дженерики: созданы друг для друга / С.О. Викулова // Ремедиум. - 1999. - № 12.



Назад к списку


Добавить комментарий
Прежде чем добавлять комментарий, ознакомьтесь с правилами публикации
Имя:*
E-mail:
Должность:
Организация:
Комментарий:*
Введите код, который видите на картинке:*