Растворимость таблеток «Мелоксикам» различных производителей

В настоящее время идет бурное развитие фармацевтического рынка. На рынке может продаваться один препарат разных производителей. В связи с этим возникают вопросы оценки идентичности их действия, т.к. эффективность, безопасность, а также выраженность побочных эффектов воспроизведенных лекарственных препаратов могут существенно различаться. Основными причинами этого являются отличия в фармацевтической технологии производства лекарственных препаратов, используемых вспомогательных веществах, упаковке препарата, условиях его хранения, транспортировке и т.п.

Государственной фармакопеей предъявляются четкие требования к качеству таблеток, в частности их растворимость. На растворимость таблеток могут влиять различные факторы, в частности технология изготовления, состав лекарственных и вспомогательных веществ.

В связи с вышесказанным нам актуальным представляется исследование такого показателя как растворимость таблеток «Мелоксикам» различных производителей.

Мелоксикам – нестероидное противовоспалительное средство. Нестероидные противовоспалительные средства имеют неоспоримое значение для практического здравоохранения, так как уже не одно столетие их применяют врачи в повседневной практике. Воспаление является одним из наиболее распространенных типовых патологических процессов, который сопровождает течение или составляет основу очень большого числа разнообразных заболеваний: от острых респираторных инфекций до тяжелых хронических остеоартритов.

Уникальность НПВС как класса лекарственных средств обусловлена сочетанием противовоспалительного, обезболивающего, жаропонижающего и антитромботического действия. При болях умеренной и высокой интенсивности анальгетическое действие НПВС сильнее, чем у простых анальгетиков (парацетамола), а у некоторых препаратов по силе сравнимо с опиатами.

Из-за большого количества представленных на рынке НПВС перед терапевтом и неврологом довольно часто встает вопрос рационального выбора конкретного препарата при состояниях, сопровождающихся болевым синдромом, в особенности при патологии суставов и костно-мышечного аппарата в целом.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) занимают лидирующие позиции по объёмам потребления населением, что объясняется, в первую очередь, их высокой эффективностью при болевом синдроме воспалительного происхождения различной интенсивности. Значительная часть осложнений развивается в результате длительного приёма НПВС, как правило, по поводу патологии суставов и костно-мышечного аппарата. В связи с этим проблема переносимости и безопасности НПВС особенно остро стоит у пациентов старших возрастных групп. При назначении НПВС для длительного приёма врач должен помнить не только о целях выбранной фармакотерапии, но учитывать потенциальный риск развития медикаментозных осложнений.

Цель исследования – выявление различий в растворимости и биодоступности таблеток «Мелоксикам» различных производителей.

Задачи исследования:

• Определить фармакологические свойства лекарственного вещества мелоксикам;
• Изучить фармацевтическое производство таблеток «Мелоксикам»;
• Провести приемочный контроль таблеток «Мелоксикам»;
• Исследовать растворимость таблеток «Мелоксикам» разных производителей;
• Проанализировать цены на таблетки «Мелоксикам» разных производителей;
• Сделать вывод о растворимости таблеток «Мелоксикам» различных производителей.

Гипотеза исследования: предполагается, что растворимость таблеток влияет на биологическую доступность.

Объект исследования – таблетки «Мелоксикам».

Предмет исследования – растворимость таблеток «Мелоксикам» разных производителей.

База исследования – «Семейная» №1 ООО «Эскулап» г. Шимановск, ул. Орджоникидзе, 36.

Методы исследования: анализ литературы, синтез, наблюдение, экспериментальные, обобщение.

Теоретическая значимость работы заключается в том, что в работе представлена фармакологическая характеристика лекарственного вещества мелоксикам, представлена технология изготовления таблеток, изучены производители таблеток «Мелоксикам», рассмотрено понятие «растворимость» и биодоступность.

Практическая значимость работы заключается в том, что нами исследована растворимость таблеток «Мелоксикам» в готовых лекарственных формах в условиях аптеки.

Лекарственное вещество – мелоксикам обладает противовоспалительным, анальгезирующим, жаропонижающим фармакологическим действием.

В соответствии со справочником РЛС в РФ зарегистрированы следующие лекарственные формы:раствор для внутримышечного введения; субстанция; субстанция-порошок; суппозитории для ректального применения; таблетки.

В соответствии с Государственным реестром в РФ зарегистрировано 59 лекарственных препаратов с действующим веществом мелоксикам в форме таблеток. В исследуемой аптеке реализуется 26 лекарственных препаратов с действующим веществом мелоксикам (таблетки).

Таблетки являются достаточно удобной лекарственной формой и занимают лидирующие позиции в ассортименте лекарственных форм на фармацевтических рынках многих стран мира. Распространенность этой лекарственной формы связана не только с экономичностью таблеток – начиная от удобства их массового производства и заканчивая  удобством производства и заканчивая удобством транспортировки и длительного хранения как в быту, так и в условиях фармацевтических организаций.

К достоинствам таблеток специалисты относят: малый объем (портативность), возможность точного дозирования в условиях массового производства, а также маскировки неприятных органолептических свойств лекарственных веществ; локализацию действия лекарственного вещества в определенном участке организма; предупреждение ошибок при приеме таблеток (маркировка), длительную стабильность; удобство хранения, транспортировки, применения и др.

Среди недостатков этой лекарственной формы отмечают возможность  цементирования и в связи с этим увеличение времени распадаемости, вероятность механического разрушения (крошение) при хранении, невозможность применения при некоторых состояниях (обморок, рвота); помимо этого, не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки.

В соответствии с Государственным реестром ЛС в РФ таблетки «Мелоксикам» выпускают: Нижфарм; Макиз-фарма; Штада СНГ; Северная звезда; Пранафарм; Канонфармапродакшн; Альтфарм; АЛСИ Фарма ЗАО; Авексима; Ирбитский ХФЗ; Алтайвитамины; ОЗОН; Вертекс ЗАО.

В настоящее время на фармацевтическом рынке РФ доля зарегистрированных дженериков составляет более 80 %, поэтому вопросы контроля их качества – актуальная проблема. Агентством по пищевым продуктам и лекарственным средствам США (FDA), ВОЗ и Европейским агентством ЛС (ЕМА) принята предложенная G.L.Amidon c соавторами в 1995 г. биофармацевтическая классификационная система  (БКС) (BiopharmaceuticalClassificationSystem) ФС как один из инструментов замены изучения биодоступностикакого-либо вещества на invitro тест. БКС – это  система научной классификации ФС по их важнейшим свойствам: растворимости  в водных растворах и степени   проницаемости через биомембраны, т. е. абсорбции в ЖКТ.  В соответствии с этими свойствами  все  ФС разделены  на  четыре  класса:I – высокая растворимость, высокая проницаемость;II – низкая растворимость, высокая проницаемость;III – высокая растворимость, низкая проницаемость;IV – низкая растворимость, низкая проницаемость.

В 2003 г была предложена модифицированная БКС, в которой выделялось не 4, а 6 классов ФС благодаря введению дополнительного значения проницаемости: «промежуточная» проницаемость. Предполагается, что этот вид проницаемости будет учитываться при разработке новых ЛП.

БКС преследует несколько целей: идентификацию ограничивающих скорость стадий, лимитирующих скорость абсорбции, для биофармацевтически проблемных соединений; а также определение класса ФС в ЛФ с немедленным высвобождением, для которой биоэквивалентность может быть оценена invitro. Для определения факторов, ограничивающих всасывание ФС в организме, выделены три основных параметра: время растворения, эффективная кишечная проницаемость и абсорбируемая доза.

Понятия «биофармацевтическая растворимость» и «фармакопейная растворимость» не однозначны. Фармакопейная растворимость показывает количество граммов ФС, способных раствориться в 100 мл растворителя при 20 °С. Она не учитывает равновесную растворимость ФС в физиологическом диапазоне рН, поэтому по БКС во внимание не принимается.

Характеристикой биофармацевтической растворимости является отношение максимальной дозы ЛС, зарегистрированной к медицинскому применению, (D, мг) к растворимости (S, мг/мл) при данном значении pH:

D/S = Dmax/S

Биофармацевтическая растворимость не является постоянной величиной для конкретной ФС и зависит от ее максимальной зарегистрированной дозировки либо высшей разовой дозы.

Определения терминов «растворимость» и «проницаемость» согласно НД ВОЗ и FDA различаются. Под термином «высокая растворимость» FDA подразумевает, что соотношение между максимальной дозой и растворимостью субстанции должно быть меньше или равным 250 мл в интервале рН 1-7,5 при температуре 37±1 °С.

В отличие от FDA, ВОЗ и ЕМА для определения растворимости рекомендуют другой интервал рН (1,2-6,8); доза ФС берется в соответствии с максимальной дозой, указанной в списке жизненно необходимых ЛС (ЖНЛС) ВОЗ, при ее отсутствии берется дозировка твердой ЛФ с максимальным содержанием действующего вещества, доступная на рынке.

Определение растворимости проводится путем встряхивания в термостатируемой колбе в течение 24-72 ч при значениях рН, выбранных в соответствии с ионизацией ФС, а также 1 и 7,5 (FDA) или 6,8. Допустимо использование других методов, например кислотно-основного титрования, если их способность определять растворимость доказана. Как суррогатный метод предлагается использовать аппарат «Минидиск». Одним из перспективных методов является испытание на приборе для проведения теста «Растворение».

Тест «Растворение» предназначен для определения количества ФС, которое в условиях, указанных в частной фармакопейной статье, за определенный промежуток времени должно высвобождаться в среду растворения из твердой дозированной формы.

Тест «Растворение» проводят на приборах «Вращающаяся корзинка», «Лопастная мешалка» и «Проточная ячейка», число оборотов вращения лопасти или корзинки, а также скорость потока подбирают во время эксперимента. В качестве среды для растворения используют растворы, значения рН которых соответствуют показателям рН в разных отделах желудочно-кишечного тракта. Если высвобождение лекарственного вещества из таблетки или капсулы должно происходить в желудке, то данный препарат будет хорошо растворяться в буферном растворе с низким значением рН. Однако лекарственные вещества, входящие в состав препарата, имеют разные физико-химические свойства, поэтому для каждого лекарственного средства (ЛС) выбирают среду для растворения с учетом его химической структуры и состава вспомогательных веществ. В качестве среды растворения можно использовать искусственный желудочный и кишечный сок без добавления ферментов.

Объем среды растворения соответствует объему содержимого желудка в состоянии натощак плюс стакан воды. Обычно таблетки или капсулы растворяют в 500 мл буферного раствора, но возможно увеличение объема до 900 мл. Температура среды растворения должна быть одинакова на протяжении всего эксперимента и соответствовать температуре жидкости организма - 37 °С. Отбор проб проводят через равные промежутки времени в зависимости от продолжительности действия лекарственного вещества. Так, для лекарственных форм немедленного высвобождения время растворения составляет 45 минут, а для таблеток или капсул пролонгированного действия испытание проводят в течение 24 часов.

Целью нашего исследования было исследовать растворимость, биодоступность таблеток «Мелоксикам» различных производителей.  Для исследования были выбраны таблетки «Мелоксикам» производителей: ЗАО «Вертекс», ЗАО «Канонфарма», ЗАО «Пранафарм»,  ЗАО «Алтайвитамины». Данные производители были выбраны из-за высокого спроса потребителями.

Методы анализа: товароведческий анализ, тест на растворимость, документальный анализ, количественный анализ.

Тест на растворимость является фармакопейным и проводится в соответствии с нормативными требованиями.

Методика: таблетку помещают в прибор «вращаю­щаяся корзинка». Корзинку опускают в среду растворения и приводят ее во враще­ние. Через 45 мин или время, ука­занное в частных стать­ях, определяют и рас­считы­вают количество вещества, перешедшего в раствор. Для каждой серии определяют рас­т­ворение 6 таблеток ин­дивидуально и вы­числя­ют среднее значение.

Серия считается удовлетво­рительной при растворе­нии в воде в течение 45 мин (при режиме перемешива­ния– 100 об/мин (вращающаяся корзинка) или 50 об/мин (ло­пастная мешалка) в сред­нем не менее 70% действу­ю­щего вещества от его содержания в таблетке, если нет других указаний в част­ных статьях.

Товароведческий анализ проводился по показателям – внешний вид, упаковка, маркировка.

Исследование проводилось в Семейная» №1 ООО «Эскулап» г. Шимановск, ул. Орджоникидзе, 36.

Документальный анализ проводился на основании товарной накладной.

В аптеку поступили лекарственные препараты по товарной накладной № 328 от 30.04.2015 г.

В соответствии с товарной накладной наименование ЛС, количество, серийный номер соответствуют заявленным требованиям.В товарной накладной ставится «Штамп приемки». 

Регистрация в «Журнале регистрации поступления товаров».

- таблетки 15 мг; упаковка контурная ячейковая 10, коробка (коробочка) картонная 2; № ЛСР-002189/08, 2008-03-28 от ВЕРТЕКС (Россия)

- таблетки 15 мг; упаковка контурная ячейковая 10, пачка картонная 3; № ЛС-001708, 2008-09-18 от Канонфармапродакшн ЗАО (Россия)

- таблетки 15 мг; упаковка контурная ячейковая 10, пачка картонная 1;  0810. Р № - 000843/10 09.02.10 серия 70914 от Пранафарм (Россия)

- таблетки 15 мг; упаковка контурная ячейковая 10, пачка картонная 2; № ЛП-000212, 2011-02-16 от Алтайвитамины (Россия)

Количественный анализ предполагает оценку количественных характеристик товара. Этот вид анализа применяется при приемке товара по количеству, а также для установления количественных потерь товара и причин их возникновения.

Правовой базой проведения количественного анализа является Гражданский кодекс РФ (ст. 465, 466, 483, 521), а также «Инструкции по приемке продукции производственно-технического назначения и товаров народного потребления по количеству».

Количественный анализ включает в себя проведение следующих операций: отбор тарных мест для вскрытия;  вскрытие тары; подсчет количества единиц (при необходимости – взвешивание товаров); сверка с товаросопроводительными документами.

Прием товаров по количеству единиц и массе нетто осуществляется на месте (в аптеке) с привлечением представителя поставщика (до вскрытия тары). При этом делается пометка о времени начала и окончания приема товаров.

При приеме товаров, доставленных навалом, материально ответственные лица на всех экземплярах накладной, возвращаемой шоферу или экспедитору, подтверждая факт приема товаров, проставляют штамп по форме N 1-АП, заверяют своей подписью, а при отсутствии штампа ставят печать аптеки.

При доставке поставщиком в аптеку товаров, упакованных в ящики, контейнеры, мешки или другие виды упаковки, опломбированные и опечатанные, материально ответственные лица на всех экземплярах накладных подтверждают факт приема по количеству мест своими подписями и печатью. В случае расхождения (если оно имело место) между фактическим наличием товаров и данными накладных делается отметка о времени начала и окончания приема товара.

При доставке поставщиком товаров в аптеку кроме проверки массы брутто и количества мест представитель аптеки может потребовать вскрытия тары и проверки массы нетто, количества товарных единиц в каждом месте.

Все поступившие в аптеку товары приходуются и регистрируются в журнале регистрации поступления товаров по группам по форме N 5-АП. По окончании месяца итоги журнала подсчитываются по двум ценам (розничным и оптовым).

Учет движения товаров (включая рецептурную и материальную посуду, коробки) осуществляется в аптеке только в стоимостном выражении по продажной стоимости. Медикаменты, подлежащие предметно-количественному учету, учитываются обособленно в количественном выражении в журнале учета ядовитых, наркотических, дефицитных медикаментов и этилового спирта по форме N 10-АП.

Количество лекарственных препаратов соответствует указанному в товарной накладной.

Качественный анализ.Приемочный контроль ЛС по качеству заключается в проверке:целостности транспортной тары, отсутствия явных дефектов вторичной потребительской упаковки;наличия полного комплекта документов, подтверждающих качество поставленной партии ЛС (декларации о соответствии качества данного ЛС, сертификата о соответствии качества ЛС, паспорта завода-изготовителя, протокола анализа и пр.);соответствия остаточного срока годности принимаемых лекарственных средств условиям договора.

В случае если организация, осуществляющая приемку лекарственных средств, приняла декларацию о соответствии качества лекарственных средств на основании сертификата менеджмента качества предприятия производителя в качестве доказательства третьей стороны, приемка лекарственных препаратов по качеству включает проверку на соответствие требованиям НД по показателям: «Описание», «Упаковка», «Маркировка».

Требования к маркировке и упаковке лекарственных средств для медицинского применения установлены статьей 46 Закона «Об обращении лекарственных средств».

Товароведческий анализ таблеток «Мелоксикам»

Итак, на исследуемых образцах таблеток «Мелоксикам» имеется первичная и вторичная упаковка.На первичной упаковке хорошо читаемым шрифтом на русском языке указаны наименования лекарственных препаратов (Действующее вещество), номер серии, срок годности, растворимость.

На вторичной упаковке хорошо читаемым шрифтом на русском языке указаны наименования лекарственных препаратов (Действующее вещество), наименование производителя лекарственного препарата, номер серии,  номер регистрационного удостоверения, срок годности, способы применения, лекарственная форма, условия отпуска, условия хранения, предупредительные надписи.

Нами установлено, что описание, упаковка и маркировка исследуемых препаратов соответствует нормативным требованиям.

Результаты исследования растворимости таблеток

Для исследования растворимости нами были отобраны по 6 таблеток из каждой пачки таблеток «Мелоксикам» разных производителей.

В условиях коммерческой аптеки невозможно провести тест на растворимость по требованиям ГФ, из-за отсутствия требуемого оборудования.

Данный вид анализа проводился в кабинете химии АМК.

По одной таблетке помещали в колбу с температурой среды  37±0,5 °С. Среда растворения 500 мл ацетатный буфер с рН 4,5.

Последовательный отбор проб производился через 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут по 3,8 мл, причем такой же объем соответствующего раствора прибавляли в среду растворения для сохранения объема. Полученные пробы охлаждали при комнатной температуре в течение 20-30 мин, затем фильтровали через бумажный фильтр «синяя лента».

Исследование проводили 3 раза для каждого препарата. Последовательность постановки опыта представлена в Приложении 1 на примере образца 1 – таблетки «Мелоксикам» производителя «Канонфарма». Аналогичным образом проводили анализ таблеток других производителей.

Количественное определение проводили методом титрования.

Около 0,25 г (точная навеска) субстанции растворяли в смеси 50 мл уксусной кислоты ледяной и 5 мл муравьиной кислоты безводной. К 3,8 мл раствора добавляли 1-2 капли метилоранжа и титровали 0,1 М раствором хлорной кислоты.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 35,14 мг C₁₄H₁₃N₃O₄S₂.

Концентрацию определяли по формуле:

х=VKT100 / а

В результате измерения растворимости установлено, что все исследуемые образцы таблеток имеют примерно одинаковый  выход лекарственного вещества в одинаковые промежутки времени.

Наилучшие результаты растворимости имеют таблетки производства «Вертекс». Через 10 минут таблетки данного производителя высвободили 54,6 % лекарственного вещества, через 15 минут высвободилось 61,3 % ЛВ, через 20 минут высвободилось 67,4 % мелоксикама, через 30 минут высвободилось 71,2 % вещества, через 45 минут высвободилось 78,5 % ЛВ и через 60 минут – 82,1%.

В соответствии с ГФ XI таблетки должны соответствовать требованию растворимость – через 45 минут должно освободиться не менее 70 % лекарственного вещества. Следовательно, все исследуемые таблетки соответствуют требованиям НД по показателю растворимость.

Заключение

В итоге анализа научно-методической и правовой информации мы установили, что повышение качества и эффективности медицинской помощи в Российской Федерации является одной из приоритетных задач государства, включающей обеспечение населения эффективными, безопасными и качественными лекарственными средствами.

Государственному контролю подлежат все лекарственные средства, производимые на территории Российской Федерации и ввозимые на ее территорию. Порядок осуществления государственного контроля качества, эффективности и безопасности ЛC устанавливается Законом «О лекарственных средствах», нормативными правовыми актами Российской Федерации, соответствующими федеральными органами исполнительной власти.

Все лекарственные препараты должны соответствовать соответствующим требованиям нормативной документации. Таблетки должны соответствовать требованиям, представленных в ГФ XI или частной ФС. Таблетки нормируются по следующим показателям: внешний вид, средняя масса таблеток и отклонения в массе, растворение точность дозирования, микробиологическая чистота. По показателю растворимость таблетки должны в течение 45 минут высвободить не менее 70% лекарственного вещества.

В экспериментальной части работы была изучена растворимость таблеток разных производителей. Объектом исследования выступили таблетки «Мелоксикам». Мелоксикам – это производное оксикама. Вещество практически не растворимо в воде, щелочах, хорошо растворимо в кислой среде. Данные свойства были учтены при проведении эксперимента. Фармацевтическая группа – нестероидный противовоспалительный препарат. Применяется чаще всего при воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов, сопровождающихся болевым синдромом.

Выводы

1) В аптеке «Семейная» ООО «Эскулап» г. Шимановск выявлено, что таблетки «Мелоксикам» производятся несколькими фармацевтическими заводами, в частности ЗАО «Вертекс», ЗАО «Канонфарма», ЗАО «Пранафарм», «Алтайвитамины» и др. От указанных производителей нами были отобраны таблетки «Мелоксикам» для эксперимента. 

2) Установлено, что все таблетки «Мелоксикам» указанных выше производителей соответствуют требованиям по упаковке, маркировке нормативной документации.

3) Тест «растворимость» прошли все испытуемые образцы. Через 45 минут все таблетки высвободили более 70% лекарственного вещества. При этом таблетки производителя «Вертекс» имели более лучшие показатели, по сравнению с другими образцами.

4) Наибольшую стоимость имеют таблетки «Мелоксикам» производителя «Вертекс» и составила на момент исследования 37,40 руб. Наименьшую стоимость имеют таблетки «Мелоксикам» 15 мг №20 производителя «Пранафарм» и составила на момент исследования 17,3 руб. за упаковку.

Таким образом, представленные на рынке РФ таблетки «Мелоксикам» соответствуют требованиям нормативной документации и могут быть отпущены потребителям.

Рекомендации

1) проводить растворимость таблеток в условиях лаборатории;

2) потребителям можно предлагать таблетки «Мелоксикам» различных производителей;

3) проводить контроль качества таблеток по показателям внешний вид, описание.

4) рекомендуется с целью повышения качества отпускаемых препаратов периодически проводить контроль качества.

Список использованной литературы

1. Ашкурова Е.П. Социологическое исследование потребителей лекарственных средств компании "UPSA" / Ашуркова Е.П., Дремова Н.Б. // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2006. - № 1.
2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2-ч. / В.Г.Беликов. – М.: МЕДпресс-информа, 2007.
3. Гаевый М.Д. Фармакология / М.Д. Гаевый, В.И. Петров, Л.М. Гаевая. Под ред. В.И. Петрова. – М.: ИКЦ «МарТ», 2008.
4. Государственная Фармакопея XI. Выпуск 1. Общие методы анализа. М.: Медицина, 1987. – 335с.